Пептидная коррекция цитокинового дисбаланса в гиппокампе крыс при «социальном» стрессе

На модели «социального» стресса у крыс проведен сравнительный анализ влияния двух производных тафтсина – Thr-Lys-Pro-Arg-Pro-Gly-Pro (Селанк) и Met-Thr-Lys-Pro-Arg-Pro-Gly-Pro – на уровень про- и противовоспалительных цитокинов (ИЛ-1Р, ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-10, ФНО-а) в гиппокампе головного мозга крыс. Моделирование хронического «социального» стресса у крыс сопровождалось выраженной дисрегуляцией цитокинового профиля в гиппокампе: концентрации провоспалительных цитокинов (ИЛ-1Р, ИЛ-6, ФНО-а) превышали контрольные значения в 2,0-3,8 раза (р < 0,001), тогда как уровни противовоспалительных медиаторов (ИЛ-4, ИЛ-10) снижались на 32-37 % (р < 0,001). Профилактическое применение пептида Селанк (Thr-Lys-Pro-Arg-Pro-Gly-Pro) достоверно ограничивало стресс-индуцированное нарастание провоспалительных цитокинов и восстанавливало уровни противовоспалительных медиаторов как у агрессивных, так и у субмиссивных особей. При этом снижение концентраций провоспалительных цитокинов достигало 33–45 % (р < 0,001), а прирост противовоспалительных – 30–42 % (р < 0,05) относительно стрессовой группы, что подтверждает его умеренную иммуномодулирующую и протективную активность в условиях «социального» стресса. Пептидное соединение Met-Thr-Lys-Pro-Arg-Pro-Gly-Pro продемонстрировало более выраженную эффективность по сравнению с Селанком: у агрессивных животных – снижение уровня провоспалительных цитокинов на 45–56 %, у субмиссивных – на 50–60 % (р < 0,001). Одновременно отмечался более существенный прирост противовоспалительных цитокинов – ИЛ-4 на 58–63 %, ИЛ-10 на 43–50 % относительно стрессовой группы (р < 0,001), что свидетельствует о способности пептидных соединений стабилизировать цитокиновый баланс. Полученные данные обосновывают перспективность дальнейшего изучения Met-Thr-Lys-Pro-Arg-Pro-Gly-Pro как потенциального терапевтического агента для коррекции стресс-индуцированных нейровоспалительных состояний. Ввиду его способности более эффективно, чем Селанк, подавлять провоспалительную активность и усиливать противовоспалительный ответ, целесообразно проведение дальнейших детальных исследований, включая оценку долгосрочных эффектов, фармакокинетики и возможных молекулярных мишеней действия пептида.

1. Frank M. G., Weber M. D., Watkins L. R., Maier S. F. Stress-induced neuroinflammatory priming: a liability factor in the etiology of psychiatric disorders // Neurobiology of Stress. 2016. Vol. 4. P. 62-70.

2. Hassamal S. Chronic stress, neuroinflammation, and depression: an overview of pathophysiological mechanisms and emerging anti-inflammatories // Frontiers in Psychiatry. 2023. Vol. 14. P. 1130989.

3. McKim D. B., Weber M. D., Niraula A., Sawicki C. M., Liu X., Jarrett B. L., Ramirez-Chan K., Wang Y., Roeth R. M., Sucaldito A. D., Sobol C. G., Quan N., Sheridan J. F., Godbout J. P. Microglial recruitment of IL-1Pproducing monocytes to brain endothelium causes stress-induced anxiety // Molecular Psychiatry. 2018. Vol. 23, no. 6. P. 1421-1431.

4. Niraula A., Witcher K. G., Sheridan J. F., Godbout J. P. Interleukin-6 induced by social stress promotes a unique transcriptional signature in the monocytes that facilitate anxiety // Biological Psychiatry. 2019. Vol. 85, no. 8. P. 679-689.

5. Королева С. В., Мясоедов Н. Ф. Физиологические эффекты селанка и его фрагментов // Известия Российской академии наук. Сер. Биологическая. 2019. № 4. С. 429-438.

6. Kolomin T., Mikhalskaia P., Sedelnikova A. Changes in expression of chemokines, cytokines and their receptors under the action of selank and its fragments // Journal of Clinical Physiology and Pathology. 2023. Vol. 2, no. 2. P. 16-18.

7. Najjar V. A., Nishioka K. ‘Tuftsin’: a natural phagocytosis stimulating peptide // Nature. 1970. Vol. 228, no. 5272. P. 672-673.

8. Nissen J. C., Tsirka S. E. Tuftsin-driven experimental autoimmune encephalomyelitis recovery requires neuropilin-1 // Glia. 2016. Vol. 64, no. 6. P. 923-936.

9. Novikova N. S., Diatlova A. S., Derevtsova K. Z., Korneva E. A., Viktorovna T. V., Ostrinki Y., Abraham L., Segal S. Q. Y., Churilov L. P., Blank M., Shoenfeld Y., Aharoni R., Amital H. Tuftsin-phosphorylcholine attenuate experimental autoimmune encephalomyelitis // Journal of Neuroimmunology. 2019. Vol. 337. P. 577070.

10. Kudryavtseva N. N. Positive fighting experience, addiction-like state, and relapse: Retrospective analysis of experimental studies // Aggression and Violent Behavior. 2020. Vol. 52. P. 101403.

11. McEwen B. S. Physiology and neurobiology of stress and adaptation: central role of the brain // Physiological Reviews. 2007. Vol. 87, no. 3. P. 873-904.

12. Herman J. P., McKlveen J. M., Ghosal S., Kopp B., Wulsin A., Makinson R., Scheimann J., Myers B. Regulation of the hypothalamic-pituitary-adrenocortical stress response // Comprehensive Physiology. 2016. Vol. 6. no. 2. P. 603-621.

13. Rothwell N. J., Luheshi G. N. Interleukin 1 in the brain: biology, pathology and therapeutic target // Trends in Neurosciences. 2000. Vol. 23, no. 12. P. 618-625.

14. Siebert A., Gensicka-Kowalewska M., Cholewinski G., Dzierzbicka K. Tuftsin-properties and analogs // Current Medicinal Chemistry. 2017. Vol. 24, no. 34. P. 3711-3727.

15. McEwen B. S., Gray J. D., Nasca C. 60 years of neuroendocrinology: redefining neuroendocrinology: stress, sex and cognitive and emotional regulation // Journal of Endocrinology. 2015. Vol. 226, no. 2. P. T67-T83.

16. Vander Kooi C. W., Jusino M. A., Perman B., Neau D. B., Bellamy H. D., Leahy D. J. Structural basis for ligand and heparin binding to neuropilin B domains // Proceedings of the National Academy of Sciences. 2007. Vol. 104, no. 15. P. 6152-6157.