Полиморфизм генов: эффективность и безопасность антикоагулянтной терапии

Антикоагулянтные препараты играют важную роль в снижении риска возникновения осложнений и смертности, которые связаны с возникновением тромботических событий. Для продолжительной пероральной терапии до недавнего времени использовали антагонисты витамина К, однако их применение имеет ряд ограничений. Это высокий процент геморрагических событий, высокая угроза взаимодействия с другими препаратами и пищей, а также необходимость постоянного мониторинга лабораторных показателей крови пациентов. Именно поэтому из-за больших ограничений применения данных препаратов сегодня неотъемлемой частью практического здравоохранения являются новые прямые пероральные антикоагулянты, такие как дабигатран, ривароксабан, апиксабан и эдоксабан. В связи с их широким применением в кардиологии, хирургии, дерматологии, неврологии и многих других отраслях медицины для профилактики тромбообразования, а также с различиями в их фармакокинетике крайне важно изучить генетические детерминанты для возможности эффективного и безопасного назначения этих препаратов. Это поможет прогнозировать дозировку препаратов и использовать их в качестве монотерапии или в комбинации с другими препаратами. Новые пероральные антикоагулянты обладают рядом преимуществ: меньшей вероятностью лекарственного взаимодействия и отсутствием необходимости постоянного мониторинга международного нормализованного отношения. Однако полиморфизмы генов (CYP2C9, ABCB1, CES1, VKORC1), отвечающих за метаболизм новых пероральных антикоагулянтов, могут повлиять на фармакокинетические особенности, что существенно отражается на эффективности и безопасности препаратов. В связи с этим необходима корректировка дозирования для достижения необходимого эффекта и уменьшения риска возникновения нежелательных эффектов. Целью данной работы стал обзор современных данных о влиянии генетического полиморфизма на эффективность и безопасность антикоагулянтной терапии, а также рассмотрение перспектив персонализированного подхода в лечении пациентов. Материалы и методы: поиск статей проводили в базах данных Google Scholar, PubMed и Medline по ключевым терминам и их сочетаниям в названиях, аннотациях и ключевых словах: «фармакогенетика антикоагулянтов», «полиморфизм генов», «фармакогенетические исследования НПОАК», «дабигатран», «апиксабан», «варфарин», pharmacogenetics of anticoagulants, gene polymorphisms, adverse effects of anticoagulant, DOAC. Поиск и отбор источников литературы выполняли с сентября 2024 по декабрь 2024 г. 

1. Петров В. И., Герасименко А. С., Кулакова И. С., Шаталова О. В., Амосов А. А., Горбатенко В. С. Механизмы развития COVID-19 ассоциированной коагулопатии. Диагностика. Лечение // Лекарственный вестник. 2021. Т. 15, №. 2. С. 21–27.

2. Jenner W. J., Gorog D. A. Incidence of thrombotic complications in COVID-19: On behalf of ICODE: The International COVID-19 Thrombosis Biomarkers Colloquium // Journal of Thrombosis and Thrombolysis. 2021. Vol. 52 (4). P. 999–1006. doi: 10.1007/s11239-021-02475-7. PMID: 34047938; PMCID: PMC8161345.

3. Кантемирова Б. И., Василькова В. В. Полиморфизм генов у больных новой коронавирусной инфекцией COVID-19 // Инфекционные болезни: Новости. Мнения. Обучение. 2022. Т. 11, № 3 (42). С. 130–137.

4. Eichelbaum M., Ingelman-Sundberg M., Evans W. E. Pharmacogenomics and individualized drug therapy // Annual Review of Medicine. 2006. Vol. 57. P. 119–137. doi: 10.1146/annurev.med.56.082103.104724. PMID: 16409140.

5. Казаков Р. Е., Сычев Д. А. Роль фармакогенетического тестирования в проведении клинических исследований новых лекарственных средств // Медицинская генетика. 2015. Т. 14, № 9 (159). С. 18–23. EDN UOHQLV.

6. Quiñones L., Roco Á., Cayún J. P., Escalante P., Miranda C., Varela N., Meneses F., Gallegos B., Zaruma-Torres F., Lares-Asseff I. Clinical applications of pharmacogenomics // Revista Medica de Chile. 2017. Vol. 145 (4). P. 483–500. doi: 10.4067/s0034-98872017000400009. PMID: 28748996.

7. Whirl-Carrillo M., Huddart R., Gong L., Sangkuhl K., Thorn C. F., Whaley R., Klein T. E. An evidence-based framework for evaluating pharmacogenomics knowledge for personalized medicine // Clinical Pharmacology & Therapeutics. 2021. Vol. 110 (3). P. 563–572. doi: 10.1002/cpt.2350.

8. Whirl-Carrillo M., McDonagh E. M., Hebert J. M., Gong L., Sangkuhl K., Thorn C. F., Altman R. B., Klein T. E. Pharmacogenomics knowledge for personalized medicine // Clinical Pharmacology & Therapeutics. 2012. Vol. 92 (4). P. 414–417.

9. Сычев И. Н., Федина Л. В., Габриелян Д. А., Растворова Т. Д., Стригункова Е. В., Мирзаев К. Б., Сычев Д. А. Антикоагулянтная терапия прямыми пероральными антикоагулянтами в условиях полипрагмазии: курс на безопасность // Медицинский совет. 2022. Т. 16, № 17. С. 52–64.

10. Ingelman-Sundberg M., Pirmohamed M. Precision medicine in cardiovascular therapeutics: Evaluating the role of pharmacogenetic analysis prior to drug treatment // Journal of Internal Medicine. 2024. Vol. 295 (5). P. 583– 598. doi: 10.1111/joim.13772. PMID: 38343077.

11. Федина Л. В., Сычев И. Н., Растворова Т. Д., Мирзаев К. Б., Сычев Д. А. Клинико-фармакологические подходы к персонализации назначения пероральных антикоагулянтов: клинические случаи // Медицинский совет. 2023. Т. 17, № 13. С. 8–14.

12. Cross B., Turner R. M., Zhang J. E., Pirmohamed M. Being precise with anticoagulation to reduce adverse drug reactions: are we there yet? // Pharmacogenomics Journal. 2024. Vol. 24 (2). P. 7. doi: 10.1038/s41397-024-00329-y. PMID: 38443337; PMCID: PMC10914631.

13. Turner R. M., Park B. K., Pirmohamed M. Parsing interindividual drug variability: an emerging role for systems pharmacology // Wiley Interdisciplinary Reviews: Systems Biology and Medicine. 2015. Vol. 7 (4). P. 221–241. doi: 10.1002/wsbm.1302. PMID: 25950758; PMCID: PMC4696409.

14. Al Ammari M., Al Balwi M., Sultana K., Alabdulkareem I. B., Almuzzaini B., Almakhlafi N. S., Aldrees M., Alghamdi J. The effect of the VKORC1 promoter variant on warfarin responsiveness in the Saudi WArfarin Pharmacogenetic (SWAP) cohort // Scientific Reports. 2020. Vol. 10 (1). P. 11613. doi: 10.1038/s41598-020-68519-9. PMID: 32669629. PMCID: PMC7363835.

15. Изможерова Н. В., Шамбатов М. А., Попов А. А., Жук Д. Е., Солодченко В. А. Фармакогенетика варфарина: обзор литературы. URL: https://omnidoctor.ru/upload/iblock/4eb/86m773ycy9tt2i3s0hvnzz1djmtd7kxj.pdf.

16. Liu J., Guan H., Zhou L., Cui Y., Cao W., Wang L. Impact of gene polymorphism on the initiation and maintenance phases of warfarin therapy in Chinese patients undergoing heart valve replacement // American Journal of Translational Research. 2019. Vol. 11 (4). P. 2507–2515. PMID: 31105858. PMCID: PMC6511795.

17. Shi K., Deng J. Comparative performance of pharmacogenetics-based warfarin dosing algorithms in Chinese population: use of a pharmacokinetic / pharmacodynamic model to explore dosing regimen through clinical trial simulation // Pharmacogenetics and Genomics. 2024. Vol. 34 (9). P. 275–284. doi: 10.1097/FPC.0000000000000545. PMID: 39356590. PMCID: PMC11424055.

18. Сычев Д. А., Черняева М. С., Остроумова О. Д. Генетические факторы риска развития нежелательных лекарственных реакций // Безопасность и риск фармакотерапии. 2022. Т. 10, № 1. С. 48–64.

19. Филимонова А. С. Препарат выбора у пациентов с тромбозом левого желудочка: варфарин или ПОАК // Актуальные научные исследования в современном мире. 2021. № 8–2. С. 29–32.

20. Holail J., Mobarak R., Al-Ghamdi B., Aljada A., Fakhoury H. Association of VKORC1 and CYP2C9 singlenucleotide polymorphisms with warfarin dose adjustment in Saudi patients. Drug Metabolism and Personalized Therapy. 2022. Vol. 37 (4). P. 353–359. doi: 10.1515/dmpt-2022-0108. PMID: 36476275.

21. Oliveira Magalhães Mourão A. de, Braga Gomes K., Alfonzo Reis E., Pedra de Souza R., Freitas Campos E. I. de, Dias Ribeiro D., Costa Rocha M. O. da, Parreiras Martins M. A. Algorithm for predicting low maintenance doses of warfarin using age and polymorphisms in genes CYP2C9 and VKORC1 in Brazilian subjects. Pharmacogenomics Journal. 2020. Vol. 20 (1). P. 104–113. doi: 10.1038/s41397-019-0091-3. PMID: 31395958.

22. Ragia G., Karantza I. M., Kelli-Kota E., Kolovou V., Kolovou G., Konstantinides S., Maltezos E., Tavridou A., Tziakas D., Maitland-van der Zee A. H., Manolopoulos V. G. Role of CYP4F2, CYP2C19, and CYP1A2 polymorphisms on acenocoumarol pharmacogenomic algorithm accuracy improvement in the Greek population: need for sub-phenotype analysis // Drug Metabolism and Personalized Therapy. 2017. Vol. 32 (4). P. 183–190. doi: 10.1515/dmpt-2017-0034. PMID: 29252193.

23. Fahmi A. M., Bardissy A. E., Saad M. O., Fares A., Sadek A., Elshafei M. N., Eltahir A., Mohamed A., Elewa H. Accuracy of an internationally validated genetic-guided warfarin dosing algorithm compared to a clinical algorithm in an Arab population // Current Problems in Cardiology. 2024. Vol. 49 (12). P. 102865. doi: 10.1016/j.cpcardiol.2024.102865. PMID: 39317306.

24. Soh S. P. Y., See Toh W. Y., Ten W. Q., Leong K. P., Goh L. L. Validating two international warfarin pharmacogenetic dosing algorithms for estimating the maintenance dose for patients in Singapore // Annals, Academy of Medicine, Singapore. 2024. Vol. 53 (3). P. 208–210. doi: 10.47102/annals-acadmedsg.2023186. PMID: 38920246.

25. Deng J., Wang Y., An X. Comparison of Maintenance Dose Predictions by Warfarin Dosing Algorithms Based on Chinese and Western Patients // Journal of Clinical Pharmacology. 2023. Vol. 63 (5). P. 569–582. doi: 10.1002/jcph.2197. PMID: 36546564.

26. Shaw K., Amstutz U., Hildebrand C., Rassekh S. R., Hosking M., Neville K., Leeder J. S., Hayden M. R., Ross C. J., Carleton B. C. VKORC1 and CYP2C9 genotypes are predictors of warfarin-related outcomes in children // Pediatric Blood & Cancer. 2014. Vol. 61 (6). P. 1055–1062. doi: 10.1002/pbc.24932. PMID: 24474498.

27. Misasi S., Martini G., Paoletti O., Calza S., Scovoli G., Marengoni A., Testa S., Caimi L., Marchina E. VKORC1 and CYP2C9 polymorphisms related to adverse events in case-control cohort of anticoagulated patients // Medicine (Baltimore). 2016. Vol. 95 (52). e5451. doi: 10.1097/MD.0000000000005451. PMID: 28033245. PMCID: PMC5207541.

28. International Warfarin Pharmacogenetics Consortium; Klein T. E., Altman R. B., Eriksson N., Gage B. F., Kimmel S. E., Lee M. T., Limdi N. A., Page D., Roden D. M., Wagner M. J., Caldwell M. D., Johnson J. A., Estim Al Ammari M., Al Balwi M., Sultana K., Alabdulkareem I. B., Almuzzaini B., Almakhlafi N. S., Aldrees M., Alghamdi J. The effect of the VKORC1 promoter variant on warfarin responsiveness in the Saudi WArfarin Pharmacogenetic (SWAP) cohort // Scientific Reports. 2020. Vol. 10 (1). 11613. doi: 10.1038/s41598-020-68519-9. PMID: 32669629. PMCID: PMC7363835.

29. Ferder N. S., Eby C. S., Deych E., Harris J. K., Ridker P. M., Milligan P. E., Goldhaber S. Z., King C. R., Giri T., McLeod H. L., Glynn R. J., Gage B. F. Ability of VKORC1 and CYP2C9 to predict therapeutic warfarin dose during the initial weeks of therapy // Journal of Thrombosis and Haemostasis. 2010. Vol. 8 (1). P. 95–100. doi: 10.1111/j.1538-7836.2009.03677.x. PMID: 19874474; PMCID: PMC3718044.

30. Lindh J. D., Holm L., Andersson M. L., Rane A. Influence of CYP2C9 genotype on warfarin dose requirements – a systematic review and meta-analysis // European Journal of Clinical Pharmacology. 2009. Vol. 65 (4). P. 365–375. doi: 10.1007/s00228-008-0584-5.

31. Jorgensen A. L., Fitz Gerald R. J., Oyee J., Pirmohamed M., Williamson P. R. Influence of CYP2C9 and VKORC1 on patient response to warfarin: a systematic review and meta-analysis // PLoS One. 2012. Vol. 7 (8). e44064. doi: 10.1371/journal.pone.0044064.

32. Zhang J., Chen Z., Chen C. Impact of CYP2C9, VKORC1 and CYP4F2 genetic polymorphisms on maintenance warfarin dosage in Han-Chinese patients: A systematic review and meta-analysis // Meta Gene. 2016. Vol 9. P. 197–209. doi: 10.1016/j.mgene.2016.07.002. PMID: 27617219. PMCID: PMC5006145

33. Limdi N. A., McGwin G., Goldstein J. A., Beasley T. M., Arnett D. K., Adler B. K., Baird M. F., Acton R. T. Influence of CYP2C9 and VKORC1 1173C/T genotype on the risk of hemorrhagic complications in African-American and European-American patients on warfarin // Clinical Pharmacology & Therapeutics. 2008. Vol. 83 (2). P. 312–321. doi: 10.1038/sj.clpt.6100290. PMID: 17653141. PMCID: PMC2683398.

34. Xie H. G., Prasad H. C., Kim R. B., Stein C. M. CYP2C9 allelic variants: ethnic distribution and functional significance // Advanced Drug Delivery Reviews. 2002. Vol. 54 (10). P. 1257–1270. doi: 10.1016/s0169-409x(02)000765. PMID: 12406644.

35. Yang L., Ge W., Yu F., Zhu H. Impact of VKORC1 gene polymorphism on interindividual and interethnic warfarin dosage requirement-a systematic review and meta-analysis // Thrombosis Research. 2010. Vol. 125 (4). e159-66. doi: 10.1016/j.thromres.2009.10.017. PMID: 19942260.

36. Yang J., Chen Y., Li X., Wei X., Chen X., Zhang L., Zhang Y., Xu Q., Wang H., Li Y., Lu C., Chen W., Zeng C., Yin T. Influence of CYP2C9 and VKORC1 genotypes on the risk of hemorrhagic complications in warfarintreated patients: a systematic review and meta-analysis // International Journal of Cardiology. 2013. Vol. 168. P. 4234–43. https://doi.org/10.1016/j.ijcard.2013.07.151.

37. Wanounou M., Shaul C., Abu Ghosh Z., Alamia S., Caraco Y. The Impact of CYP2C9*11 Allelic Variant on the Pharmacokinetics of Phenytoin and (S)-Warfarin // Clinical Pharmacology & Therapeutics. 2022. Vol 112 (1). P. 156–163. doi: 10.1002/cpt.2613. PMID: 35426132. PMCID: PMC9322346.

38. Pharmacogenomics Knowledgebase (PharmGKB). Gene‐specific information tables for CYP2C9. URL: https://www.pharmgkb.org/page/cyp2c9RefMaterials.

39. Tidbury N., Preston J., & Lip G. Y. H. Lessons learned from the influence of CYP2C9 genotype on warfarin dosing // Expert Opinion on Drug Metabolism & Toxicology. 2023. Vol. 19 (4). P. 185–188. doi: 10.1080/17425255.2023.2220961.

40. Zubiaur P., Saiz-Rodríguez M., Ochoa D., Navares-Gómez M., Mejía G., Román M., Koller D., SoriaChacartegui P., Almenara S., Abad-Santos F. Effect of Sex, Use of Pantoprazole and Polymorphisms in SLC22A1, ABCB1, CES1, CYP3A5 and CYP2D6 on the Pharmacokinetics and Safety of Dabigatran // Advances in Therapy. 2020. Vol. 37 (8). P. 3537–3550. doi: 10.1007/s12325-020-01414-x. PMID: 32564268.

41. Cumitini L., Renda G., Giordano M., Rolla R., Shail T., Sacchetti S., Iezzi L., Giacomini L., Zanotti V., Auciello R., Angilletta I., Foglietta M., Zucchelli M., Antonucci I., Stuppia L., Gallina S., Dianzani U., Patti G. Role of CES1 and ABCB1 Genetic Polymorphisms on Functional Response to Dabigatran in Patients with Atrial Fibrillation // Journal of Clinical Medicine. 2024. Vol. 13 (9). P. 2545. doi: 10.3390/jcm13092545. PMID: 38731074. PMCID: PMC11084678.

42. Liu Y., Yang C., Qi W., Pei Z., Xue W., Zhu H., Dong M., Guo Y., Cong D., Wang F. The impact of ABCB1 and CES1 polymorphisms on dabigatran pharmacokinetics in healthy chinese subjects // Pharmgenom. Personalized Medicine. 2021. Vol. 14. P. 477–485. doi: 10.2147/PGPM.S291723.

43. Скрипка А. И. Антикоагулянтная терапия пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанной этиологии в сочетании с хронической болезнью почек: фармакогенетический подход к прогнозированию эффективности и безопасности дабигатрана. Москва, 2020.

44. Yang Z., Tan W. R., Li Q., Wang Y., Liu S., Chen L., Zhou Y., Zeng C., Zeng Y., Xiong Y., Zhang Q., Li N., Du P., Liu L., Chen J., He Y. Population pharmacokinetic study of the effect of polymorphisms in the ABCB1 and CES1 genes on the pharmacokinetics of dabigatran // Frontiers in Pharmacology. 2024. Vol. 15. 1454612. doi: 10.3389/fphar.2024.1454612. PMID: 39619611. PMCID: PMC11605329.

45. Li H., Zhang Z., Weng H., Qiu Y., Zubiaur P., Zhang Y., Fan G., Yang P., Vuorinen A. L., Zuo X., Zhai Z., Wang C. Association between CES1 rs2244613 and the pharmacokinetics and safety of dabigatran: Meta-analysis and quantitative trait loci analysis // Frontiers in Cardiovascular Medicine. 2022. Vol. 9. 959916. doi: 10.3389/fcvm.2022.959916. PMID: 35990949. PMCID: PMC9386138.

46. Ji Q., Zhang C., Xu Q., Wang Z., Li X., Lv Q. The impact of ABCB1 and CES1 polymorphisms on dabigatran pharmacokinetics and pharmacodynamics in patients with atrial fibrillation // British Journal of Clinical Pharmacology. 2021. Vol. 87 (5). P. 2247–2255. doi: 10.1111/bcp.14646. PMID: 33179295.

47. Abdrakhmanov A., Zholdybayeva E., Shaimerdinova A., Kulmambetova G., Abildinova S., Albayev R., Tuyakova G., Rib E., Suleimen Z., Abdrakhmanova Z., Bekbossynova M. Genetic variants of ABCB1 and CES1 genes on dabigatran metabolism in the Kazakh population // Caspian Journal of Internal Medicine. 2024. Vol. 15 (3). P. 499– 508. doi: 10.22088/cjim.15.3.499. PMID: 39011438. PMCID: PMC11246689.

48. Paré G., Eriksson N., Lehr T., Connolly S., Eikelboom J., Ezekowitz M. D., Axelsson T., Haertter S., Oldgren J., Reilly P., Siegbahn A., Syvanen A. C., Wadelius C., Wadelius M., Zimdahl-Gelling H., Yusuf S., Wallentin L. Genetic determinants of dabigatran plasma levels and their relation to bleeding // Circulation. 2013. Vol. 127 (13). P. 1404–1412. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.112.001233. PMID: 23467860.

49. Мещеряков Ю. В., Чертовских Я. В., Сычѐв Д. А. Фармакогенетика нового орального антикоагулянта дабигатрана – роль полиморфизма rs2244613 ces1 в развитии нежелательных побочных реакций // Фармакогенетика и фармакогеномика. 2017. № 2.

50. Абдуллаев Ш. П., Мирзаев К. Б., Бочков П. О., Сычев И. Н., Сычев Д. А. Влияние носительства минорной аллели rs2244613 гена ces1 на профиль безопасности дабигатрана этексилата: мета-анализ // Региональная фармакотерапия в кардиологии. 2020. № 5. С. 699–705.

51. Сычев Д. А., Леванов А. Н., Шелехова Т. В., Бочков П. О., Денисенко Н. П., Рыжикова К. А., Мирзаев К. Б., Гришина Е. А., Гаврилов М. А. Влияние полиморфизма генов abcb1 и ces1 на уровни равновесных концентраций дабигатрана у пациентов после эндопротезирования коленного сустава // Атеротромбоз. 2018. № 1. C. 122–130.

52. Скрипка А. Фармакогенетическое тестирование как инструмент персонализированного подхода к назначению ПОАК // Современная кардиология. 2019. № 1 (11). С. 8–9.

53. Olšerová A., Janský P., Magerová H., Šrámková T., Kešnerová P., Kmetonyová S., Šulc V., Halmová H., Šrámek M., Šarbochová I., Paulasová-Schwabová J., Benešová K., Macek J., Maťoška V., Tomek A. The Effect of ABCB1 and CES1 Polymorphisms on Plasma Levels of Dabigatran and Risk of Hemorrhagic Complications in Ischemic Stroke Patients. American Journal of Therapeutics. 2024 doi: 10.1097/MJT.0000000000001710.